基于肠促胰素的血糖控制：愿景 50 年的发展

肠可不糖原素（Incretin）是一类在食材食物物质刺激下，由排泄内腺体肽制备腺体的孕酮，可通过可不进β肽的抗生素腺体、抑制α肽不必要的糖原升糖素腺体、延缓大肠排空及抑制皮质醇等多个种系统积极参与机体愈来愈高血糖稳定状态调节。

在即使如此的十年里，基于肠可不糖原素的化疗抗生素，还包括糖原高愈来愈高血糖素样氨基酸 1（GLP-1）肽抑制和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑本品，增加了对 2 型式肾病的整体而言管理。目同一时间的化疗选择还包括长效 GLP-1 肽抑制、GLP-1 抗病毒和根基抗生素以固定比重组合的混本品以及皮下植入的可近十年透析 GLP-1 肽抑制的微型式渗透泵。

下一代，本品或吸入 GLP-1 抗病毒有似乎已是现实。此外，本品可不 GLP-1 腺体剂如通过 G 肽催化效用肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 肽催化效用胆汁酸触发肽（TGR5）目同一时间仍在深入研究并存阶段。

GLP-1 与其它肝孕酮如 YY 氨基酸、糖原高愈来愈高血糖素、大肠泌素、依赖性可不抗生素（GIP）、肠可不糖原酶氨基酸、糖原泌素，腹腔活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶触发氨基酸（PACAP）的结合似乎增加 GLP-1 降愈来愈高愈来愈高血糖和腰围的现像。基于肠可不糖原素化疗在其它层面的应用也受到越来越多的关心，如 1 型式肾病、糖代谢异常、腰围增加、多囊卵巢综合征、非酒精性三酸甘油酯性肝病（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性肝炎（NASH）、甚至中枢神经系统的有水肿等多方面。

因此，在下一代几年基于肠可不糖原素的化疗似乎并不局限于 2 型式肾病。这序言是 Diabetologia Magazine「下一代 50 年」活动评论系列里的一篇，以庆祝 Diabetologia Magazine筹办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不糖原素化疗的「同一时间世和今生」

基于肠可不糖原素化疗的演进是降糖新抗生素根基深入研究非常成功且具代表性的例子。在消化控制系统深入研究里断定，本品和麻醉后抗生素腺体的增加量并不相同，随后断定这一成因的可能是肠可不糖原素 GIP 和 GLP-1 的效用。深入深入研究制备和制备了这些氨基酸孕酮并通过麻醉至 2 型式肾病病征，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑本品被确定为降低抑制 GLP-1 的有效种系统。

今天，有并不相同适应性式的 DPP-4 抑本品可以使用，尽管其形态和药性代动力学略有关联，但这些衍生物的药性效学适应性和针灸大体上相似。各种 GLP-1 抗病毒已采用并不相同的延长方式（如交换、三酸甘油酯酸侧链、配位催化效用大分子以及制备基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要遏制餐后愈来愈高血糖）和长效（24 小时具备活性、主要遏制耐受愈来愈高血糖及增大餐后愈来愈高血糖波动）两种本品。并不相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 抑本品的适应性使得基于肠可不抗生素的化疗极其个性化。

基于肠可不糖原素化疗的同一时间景：目同一时间必须认出的

GLP-1 肽抑制层面近期的演进主要大部分在长效本品（即每周或愈来愈长一段时间施用一次）和愈来愈加便捷的给药性控制系统及施用笔设备。目同一时间，各种一周一次 GLP-1 肽抑制仍未被引进或处于针灸飞行测试并存阶段。鉴于其化疗门窗狭窄，定义为降糖特性和肝道副效用密切关系的抵消，相比现阶段的衍生物，下一代的长效 GLP-1 肽抑制大幅度降低治果而副效用增大似乎不太似乎。

其它还包括皮下植入的微型式渗透泵，必须连续 6 个月末或愈来愈长一段时间释放艾塞那氨基酸。另外，有些发达国家有 GLP-1 抗病毒和根基抗生素以固定比重混的组合剂。这种混本品与个别衍生物相比绝对优势在于整体而言上能愈来愈好地遏制糖化血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 肽抑制单药性化疗恶心副效用显现率愈来愈愈来愈高。

与开发长效衍生物/本品的演进趋势相对应，全面性反思其化疗潜质甚至短效 GLP-1 抗病毒对于遏制餐后愈来愈高血糖也将已是区域性。下一代衍生物的寿命较短效本品愈来愈短仅 1 ~2 h，这些衍生物似乎作为长效 GLP-1 肽抑制或抗病毒对根基抗生素化疗的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个缺点是恶心和呕吐的显现率愈来愈高。目同一时间，一周一次的本品 DPP-4 抑本品也正在深入研究里。

基于肠可不糖原素化疗的同一时间景：目同一时间还未认出的

给药性的新种系统

麻醉 GLP-1 必须完全使愈来愈高血糖恢复正常，且 GLP-1 抗病毒具极强的降愈来愈高血糖现像，但皮射仍不能使许多病征愈来愈高血糖恢复正常。经过DPP-4 抑本品化疗，HbA1c

其它给药性新方法还包括：吸入本品，但肺里 GLP-1 的局部增殖现像似乎限制这种新方法；口腔或直肠给药性，即使如此仍未略有反思，但不太似乎在针灸实践里应用；GLP-1 直接转至消化控制系统循环控制系统（如腹腔或麻醉）的给药性种系统在下一代似乎无需全面性反思。

大幅度提高抑制 GLP-1 腺体是下一代值得反思的意图。目同一时间针对排泄 L 肽 G 肽催化效用肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图也就是说必须遏制愈来愈高血糖，但遏制愈来愈高血糖有效的衍生物安全性顶多。其它选择还包括食物预负荷，主要是肽质成分。事实上，美容疗程后抑制 GLP-1 浓度增加了有约 5 – 10 倍，这强烈全力支持刺激抑制 GLP-1 腺体的例证，但是目同一时间还未断定理想的刺激 L 肽腺体 GLP-1 的新方法。

可以想象，在下一代 50 年，HIV似乎达致一个最常的针灸应用愈来愈高水平。通过HIV技术，糖原高愈来愈高血糖素原通过HIV技术（如借助腺病毒）移往到其它适应性式的肽似乎会加剧抑制 GLP-1 腺体增多。

GIP 肽抑制和激动剂

由于其必须大幅度提高餐后刺激抗生素腺体的环境因素效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖抗生素。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式肾病病征里可不抗生素腺体效用并不微小，甚至有报导 GIP 必须增加糖原高愈来愈高血糖素愈来愈高水平。在高愈来愈高血糖树突状里，化学修饰的 GIP 抗病毒具一定的降愈来愈高血糖现像，但并很难在 2 型式肾病病征里进行测试。

同时，在啮齿类树突状里，GIP 激动剂必须增加肾脏感性阻止腰围增加演进，但举例来说地，这类氧化物也未曾在肾病或腰围增加病征里进行测试。鉴于 GIP 在可不进抗生素腺体和三酸甘油酯沉积多方面存在部分相反的现像，我们不能肯定 GIP 肽抑制或激动剂能把握化疗效用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类孕酮也有降糖效用。在树突状里，触发糖原高愈来愈高血糖素肽必须增加腰围增加和抗生素反击。虽然 GIP 和糖原高愈来愈高血糖素在 2 型式肾病和腰围增加病征里的针灸化疗里似乎并很难展现出显现出足够的证据，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 联用似乎已是一种最初化疗意图。通过产生混氨基酸，各种肽可以复合物触发或阻断。如大肠泌酸调节素不仅能触发 GLP-1 也能触发糖原高愈来愈高血糖素肽。混氨基酸的制备使抗生素对并不相同肽的敏感性最优化。

三重抑制可效用于 GLP-1、GIP 和糖原高愈来愈高血糖素肽。也就是说来说，共同氨基酸的效用应该不错，然而，由于群体孕酮效用的复杂性以及每种氨基酸副效用的转换，调整混氨基酸形态使腰围和愈来愈高血糖遏制达致最佳特性仍具一定的考验。另外的一个考验是针灸同一时间深入研究向针灸深入研究的并存，由于存在物种的关联，在消化控制系统里无需调整与并不相同肽敏感性密切关系的抵消以达致最佳特性。

来自排泄的其它抗生素化疗各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为最重要的具肠可不糖原素效用的孕酮，其它排泄来源的物质也积极参与了糖和能量稳定状态调节，从而已是下一代的化疗各种因素。如叫作 L 肽的孕酮氨基酸 YY（PYY）具极强的抑制皮质醇的现像，似乎为化疗腰围增加和 2 型式肾病提供另外的种系统。相反，由大肠ε肽腺体的生长素，必须可不进饥饿。

因此，拮抗生长素的效用似乎已是降愈来愈高腰围的有效意图。其他肝孕酮，如大肠泌素、糖原泌素、大肠收缩素、腹腔活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶触发氨基酸在环境因素浓度下可以刺激抗生素腺体。因此，也就是说这些孕酮可以用于 2 型式肾病的化疗。

近期有深入研究证明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和愈来愈高血糖增加有关，似乎是通过依赖性排泄内腺体 L 肽的 FXR 和 TGR5 抑止。因此，这些肽也似乎已是通过增加 GLP-1 的腺体达致化疗目的的潜在各种因素。先前，越来越多的证据证明排泄菌种的忽略必须影响肾脏感性和代谢。因此，调节排泄细菌的组成也似乎已是下一代 2 型式肾病的化疗意图。

从美容疗程化疗经验里断定的抗生素化疗意图

有大量 2 型式肾病病征通过外科疗程使肾病加剧，因此，有医生提显现出外科疗程可以作为 2 型式肾病病征甚至一些中枢神经系统质腰围增加病征的利于的化疗意图。但考虑到介入化疗围疗程期的起因率风险、能吸收连带及其它显现出血，我们并不认为在下一代 50 年美容疗程将继续演进已是一种最常应用化疗大新方法。然而，目同一时间的美容疗程必须聘请在此之后的深入研究，即复制术后体内的的孕酮变化情况的抗生素化疗意图。

到目同一时间为止，深入研究重点在于肠可不糖原素 GIP 和 GLP-1。反思美容疗程后肾病加剧的必要似乎有助于确定其它潜在的保守化疗意图的因素。这些必要还包括肝孕酮腺体的忽略、肝道能吸收和胆汁酸腺体以及排泄菌种的变化。此外，排泄腺体的肽因子，如成纤维肽生长因子 19 和 21，似乎依赖性美容疗程后愈来愈高血糖的增加。使用药性理学新方法找到疗程加剧其它因子的变化似乎会全面性借助增加愈来愈高血糖和腰围。

基于肠可不糖原素化疗的安全弊端

关于抑制心动过速（仅 GLP-1 肽抑制）的近十年安全性，起因糖原腺炎、糖原腺癌、白血病、肺癌、大肠炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在风险已有报道。然而，在这多方面数据资料先前仍标示显现出显现出更佳的风险收益比。

基于肠可不糖原素化疗的下一代全身性

目同一时间，基于肠可不糖原素的化疗主要局限于 2 型式肾病，但各种深入研究仍未标示显现出显现出这些抗生素在其它全身性多方面有极其空旷的同一时间景。基于肠可不糖原素化疗下一代的一个确切全身性为糖耐量损害（IGT）或耐受愈来愈高血糖损害（IFG）。已有报道对于腰围增加和糖代谢损害的一些人，GLP-1 肽抑制必须预防肾病的起因，化疗一段时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模飞行测试提示 DPP-4 抑本品对糖代谢紊乱的群体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并很难公认为或许的传染病，因而也很难常规的抗生素化疗指征，这也是这类一些人抗生素化疗的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的定义略有主观，这种较绝对的分类新方法在下一代无需反思。

妊娠期肾病病史的妇人、多囊卵巢综合征妇人、其它 2 型式肾病的高危一些人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠可不糖原素化疗里想得到。

目同一时间，腰围增加的起因和流行仍未达致了疾病的程度。GLP-1 肽抑制近期在部分发达国家被批准用于化疗腰围增加，在此之后也有愈来愈多这多方面的应用。GLP-1 肽抑制现阶段的剂量和剂型式能否降愈来愈高腰围将证明其为腰围增加的终身化疗新方法。这种化疗的潜在益处（近十年腰围降愈来愈高、阻止肾病和肾病显现出血还包括心腹腔事件）需在大型式针灸实验里全面性有效性。但传染病早期的一些人展现出显现出的益处似乎并不在后期组织损害仍未演进到凋亡时显现。

近期的一些深入研究证明，可以作为 1 型式肾病病征抗生素化疗的辅助化疗增加病征愈来愈高血糖遏制。这种共同化疗在下一代 50 年是否必须继续使用还将取决于在其它多方面是否略有改进，如免疫化疗或闭环抗生素给药性控制系统。

基于肠可不糖原素化疗的各种心腹腔第一集的深入研究目同一时间正在进行。如果这些深入研究结果标示显现出有心腹腔多方面的想得到，即使愈来愈高血糖很难微小关联，基于肠可不糖原素的抗生素似乎在冠心病化疗里应用最常。然而，到目同一时间为止已完成的心腹腔第一集飞行测试未标示显现出显现出 DPP-4 抑本品有微小的肺部保护效用，部分可能似乎是深入研究的设计、医护人员选择和飞行测试持续一段时间的相比较。近十年化疗或 GLP-1 抗病毒是否也展现出如此今天还尚不明确。

先前，中枢神经系统的有水肿下一代似乎已是基于肠可不糖原素化疗的一个全身性。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他中枢神经系统的有传染病的树突状里组织学和功能得到增加。近期，也有报道帕金森病病征的记忆和运动障碍也略有增加，从而提示基于肠可不糖原素医学上在这一层面的化疗潜质。

如何全面性降低肠可不糖原素层面今后的深入研究？

自 GLP-1 首次确定为抗生素可不泌剂已即使如此 30 年。许多环境因素学的认识和化疗新方法来自于一些根基深入研究。然而，有关 GLP-1 最常的生物学现像里许多新弊端将在下一代得到解析。下一代 50 年，我们借此认出愈来愈多基于 GLP-1 及相关氨基酸适应性的化疗新方法，随着全身性的覆盖范围扩大而依然不属于降糖化疗，根据病征的无需选择最佳的化疗新方法。即使如此仍未显现了许多令人惊叹的结果，下一代一些意料之外的断定似乎愈来愈加可不进该层面的全面性演进。

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编辑： 杨茜